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Die Blut-Hirn-Schranke: die letzte grosse Grenze?

Eine Technologie, die das Eindringen von Substanzen durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglicht, ist eine bahnbrechende Entwicklung, da es so möglich ist, gezielt Medikamente ins Gehirn gelangen zu lassen. Aufgrund der demografischen Alterung nehmen neurodegenerative Erkrankungen des Gehirns zu. Somit bringt jeder Fortschritt in diesem Gebiet entscheidende Vorteile für Patienten, Angehörige und das gesamte Gesundheitssystem.

19. Dezember 2022

Thomas Amrein¹

CFA, Senior Portfolio Manager und Lead Manager der Strategie Digital Health Equity

Mit einer alternden Bevölkerung nimmt die Prävalenz chronischer Krankheiten deutlich zu. Die meisten chronischen Erkrankungen sind altersbedingt, daher kommt ihnen unabhängig von der Art des Gesundheitssystems eine hohe Relevanz zu. Doch viele chronische degenerative Erkrankungen sind im Gehirn angesiedelt und so fällt es selbst der modernen Medizin schwer, sie gezielt zu bekämpfen. Bisher wurden in Bezug auf Behandlungsoptionen etwa für die Parkinson-Krankheit, Alzheimer und Multiple Sklerose – um nur drei der verbreitetsten Krankheiten zu nennen – nur eingeschränkte Fortschritte erzielt. Das führt sowohl bei den Betroffenen als auch ihren Angehörigen zu Frustration.

Warum kommt es bei auf das Gehirn abzielenden Medikamenten so häufig zu Fehl- und Rückschlägen? Einer der Gründe scheint die sogenannte Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu sein, die das Gehirn vor einer Vielzahl von Substanzen aus dem Blutkreislauf schützt. Ein solcher Schutz ist für das Gehirn zweifelsohne wichtig. Er macht es Medikamenten, die im Gehirn wirken sollen, allerdings sehr schwierig, in einer therapeutisch wirksamen Konzentration in das Gehirn zu gelangen.

"Für viele ältere Menschen bedeuten Alzheimer, die Parkinson-Krankheit und andere degenerative Hirnerkrankungen massive Einschränkungen der Lebensqualität. Wenn es uns gelingt, Medikamente direkt ins Gehirn zu transportieren, könnten wir bei der Bekämpfung dieser Krankheiten endlich schneller vorankommen." Thomas Amrein, CFA, Senior Portfolio Manager und Lead Manager der Strategie Digital Health Equity

Was ist die Blut-Hirn-Schranke und welchen Zweck erfüllt sie?

Die Blut-Hirn-Schranke dient als zusätzliche Grenze zwischen dem zirkulierenden Blut und dem extrazellulären Raum des Gehirns. Diese Schranke ist hochselektiv, was bedeutet, dass sie nur bestimmte Substanzen aus dem Blutkreislauf ins Gehirn passieren lässt. So wird das Gehirn vor Toxinen, Krankheitserregern und sogar zirkulierenden Neurotransmittern (zum Beispiel Glutamat) geschützt, die bei zu hoher Konzentration nervenschädigend sein können. Nur Wasser, bestimmte Gase (zum Beispiel Sauerstoff) und fettlösliche Stoffe können die Schranke leicht passieren - andere lebensnotwendige Substanzen wie Glukose können die Blut-Hirn-Schranke mittels aktiver Transportprozesse überwinden, wofür etwas Aufwand erforderlich ist.²

Quellen: Credit Suisse, Christopher & Dana Reeve Foundation, «Blood-Brain Barrier & the Spinal Cord» – Blog – Reeve Foundation (christopherreeve.org), abgerufen am 14.09.2022.

Wofür brauchen wir die Blut-Hirn-Schranke?

Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor zirkulierenden Toxinen oder Krankheitserregern, die Hirninfektionen verursachen könnten, und lässt zugleich lebenswichtige Nährstoffe in das Gehirn passieren.

Ihre andere Funktion besteht darin, den Hormon-, Nährstoff- und Wasserspiegel im Gehirn relativ konstant zu halten, da Schwankungen hier zu einer Störung der gut abgestimmten Hirnumgebung führen könnten.

Was passiert also, wenn die Blut-Hirn-Schranke beschädigt oder anderweitig beeinträchtigt wird?

Schäden und Beeinträchtigungen sind häufig auf bakterielle Infektionen zurückzuführen, wie beispielsweise eine Meningokokken-Infektion. Meningokokken-Bakterien können sich an die Endothelwand binden, was eine leichte Öffnung der Schlussleisten («Tight Junctions») bewirkt. Dadurch wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger und Bakterien und andere Toxine können das Hirngewebe infizieren, was zu Entzündungen führen und auch tödlich enden kann.

Man nimmt an, dass auch andere Krankheiten die Effektivität der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigen können. Bei der Multiplen Sklerose beispielsweise führt eine defekte Blut-Hirn-Schranke dazu, dass weisse Blutkörperchen das Gehirn infiltrieren und die Funktionen angreifen, die für die Nachrichtenübertragung zwischen den Gehirnzellen (Neuronen) verantwortlich sind. Dadurch wird die Kommunikation zwischen den Neuronen gestört.³

Wann muss die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden – und wie gelingt das?

Die Blut-Hirn-Schranke verhindert in der Regel sehr effektiv, dass unerwünschte Substanzen in das Gehirn gelangen. Das hat allerdings auch einen Nachteil. Die überwiegende Mehrheit potenzieller Arzneistoffe kann die Schranke nicht ohne Weiteres passieren, was für die Behandlung psychischer und neurologischer Störungen ein grosses Problem darstellt.

Ein möglicher Lösungsweg besteht darin, die Blut-Hirn-Schranke «auszutricksen», sodass sie das jeweilige Medikament passieren lässt. Der Arzneistoff wird dabei an ein Molekül gebunden, das die Blut-Hirn-Schranke mithilfe eines Transportproteins passieren kann. Das Molekül «schmuggelt» das Medikament also ins Gehirn, weshalb man hier auch von einem «Trojanischen Pferd» spricht.

Ein anderer Ansatz besteht darin, die Blut-Hirn-Schranke mittels Ultraschall vorübergehend zu öffnen.⁴

Quellen: Credit Suisse, Italian Journal of Pediatrics, basierend auf «Possible strategies to cross the blood–brain barrier» | Italian Journal of Pediatrics | Volltext (biomedcentral.com), abgerufen am 14.09.2022.

Da eine gleichmässigere Arzneistoff-Verteilung im Gehirn erreicht werden soll sowie aus Sicherheitsgründen liegt der Fokus derzeit auf der Entwicklung nicht-invasiver Techniken.

Denali Therapeutics – eine Plattform mit dem Ziel der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Denali Therapeutics ist ein Unternehmen, das an einem umfassenden Portfolio an Kandidaten arbeitet, die zur Aufnahme in das Gehirn bestimmt sind. Bisher hat Denali Therapeutics Kooperationen mit Biogen, Takeda und Sanofi geschlossen.⁵ Das ist nicht überraschend, da das kombinierte Wissen über einen Transportmechanismus und den Weg, den ein Medikament im Körper nimmt, für beide Partner von Nutzen sein kann.

Quellen: Credit Suisse, Denali Therapeutics. Mit freundlicher Genehmigung zur Nutzung. Basierend auf Denali (2022). Denali. Corporate Overview. PDF Investor presentation dated as of September 13, 2022; slide8/9, 08.09.2022.

So erstaunlich es klingen mag, dass Biotherapeutika die Blut-Hirn-Schranke überwinden können: Denali Therapeutics arbeitet gleich an vier verschiedenen Klassen von Arzneistoffen, die direkt im Gehirn wirken sollen. Dabei bildet jede der untersuchten Transportmodalitäten eine Plattform für sich, da sie potenziell für viele verschiedene individuelle Arzneistoffe genutzt werden kann.

Fazit

Wer in das Thema digitale Gesundheit investieren möchte, sollte nach Plattform-Lösungen Ausschau halten, die für Betroffene signifikante Verbesserungen bedeuten könnten. Im Vergleich zu anderen Erkrankungen besteht bei degenerativen Hirnerkrankungen ein sehr hoher unerfüllter Bedarf. Einem gesunden Gehirn wird bei der Beurteilung der Lebensqualität ein hoher Stellenwert beigemessen.

Bei der Entwicklung neuer Pharmazeutika zur Behandlung von Krankheiten, die für das alternde Gehirn typisch sind (wie zum Beispiel Alzheimer), werden nur sehr langsam Fortschritte erzielt, da es sich bei biotechnologischen Produkten – rekombinanten Proteinen oder Gentherapien – um grosse Moleküle handelt, die die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren lässt. Im Jahr 2019 gab es kein einziges rekombinantes Protein, das von der US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) für die Behandlung von Alzheimer oder einer anderen Hirnerkrankung zugelassen war und die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke voraussetzt.⁶

Die Blut-Hirn-Schranke schützt unser kostbares Gehirn vor Schäden und ist damit ein Wunder der Evolution – sie versperrt aber auch Medikamenten den Weg ins Gehirn. Eine Technologie, mit der die Blut-Hirn-Schranke so präzise wie möglich durchlässig für Arzneistoffe gemacht werden kann, würde zu Recht als Schlüsselplattform gelten, mit der zum Wohle der Gesellschaft diese letzte grosse Grenze überwunden werden kann.

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¹ Die vorgenannten Personen führen regulierte Tätigkeiten nur in dem Land/den Ländern durch, in dem/denen sie ordnungsgemäss lizenziert sind, sofern dies relevant ist.
² Know Your Brain: Blood-Brain Barrier (neuroscientificallychallenged.com), abgerufen am 13.09.2022.
³ What is the blood-brain barrier? – Queensland Brain Institute – University of Queensland (uq.edu.au), abgerufen am 13.09.2022.
⁴ What is the blood-brain barrier? – Queensland Brain Institute – University of Queensland (uq.edu.au), abgerufen am 13.09.2022.
⁵ Denali (2022). Denali. Corporate Overview. PDF Investor presentation dated as of September 13, 2022; slide8/9, abgerufen am 14.09.2022.
⁶ Frontiers | Blood-Brain Barrier and Delivery of Protein and Gene Therapeutics to Brain (frontiersin.org), abgerufen am 14.09.2022.

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