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La barriera emato-encefalica: l’ultima frontiera?

Una tecnologia che permette la penetrazione di sostanze attraverso la barriera emato-encefalica è uno sviluppo innovativo dal momento che consente di far arrivare i farmaci al cervello in maniera mirata. A causa dell’invecchiamento demografico, le malattie neurodegenerative del cervello stanno diventando più comuni, per cui qualsiasi progresso in quest’area apporterà vantaggi significativi a pazienti, loro parenti e al sistema sanitario nel suo insieme.

December 19, 2022

Thomas Amrein¹

CFA, Senior Portfolio Manager and Lead Manager of the Credit Suisse Digital Health Equity strategy

Con l’avanzare dell’età, nella popolazione si osserva una significativa crescita della prevalenza delle malattie croniche. La maggior parte delle patologie croniche è legata all’età e costituisce pertanto un fattore di grande rilevanza in qualsiasi sistema sanitario. Tuttavia, poiché molte delle malattie degenerative croniche colpiscono il cervello, risultano difficili da raggiungere anche per la medicina moderna. I progressi compiuti nello sviluppo di opzioni terapeutiche per malattie come il Parkinson, il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla – per citarne tre tra le più diffuse – sono stati limitati e questo è causa di frustrazione per i pazienti e i loro familiari.

Perché i farmaci attivi a livello cerebrale hanno subito così tanti fallimenti e battute d’arresto? Una delle ragioni sembra essere l’esistenza della cosiddetta barriera emato-encefalica, chiamata anche BEE, che protegge il cervello da numerose sostanze presenti nel flusso sanguigno. Nonostante questo tipo di protezione sia chiaramente importante per il cervello, implica anche che i farmaci che agiscono a livello cerebrale hanno molte difficoltà anche solo a raggiungere quest’organo in concentrazioni attive ai fini terapeutici.

"In molti anziani, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e altre malattie degenerative del cervello compromettono drasticamente la qualità della vita. Se riuscissimo a far arrivare un farmaco al cervello, il progresso contro queste malattie potrebbe finalmente accelerare." Thomas Amrein, CFA, Senior Portfolio Manager and Lead Manager of the Credit Suisse Digital Health Equity strategy

Che cos’è la barriera emato-encefalica e qual è la sua funzione?

La barriera emato-encefalica agisce come un’ulteriore barriera tra la circolazione sanguigna e lo spazio extracellulare del cervello. La barriera è altamente selettiva, vale a dire che consente solo a determinate sostanze di passare dal flusso sanguigno al cervello. Questa funzione protegge il cervello da tossine, agenti patogeni e persino neurotrasmettitori circolanti (ad esempio glutammato) che, se presenti a livelli eccessivi, possono essere dannosi per i neuroni. Solo l’acqua, alcuni gas (ad esempio l’ossigeno) e le sostanze liposolubili possono facilmente diffondersi attraverso la barriera (altre sostanze necessarie come il glucosio possono essere trasportate attivamente attraverso la barriera emato-encefalica, anche se con qualche difficoltà).2

Fonti: Credit Suisse, Christopher & Dana Reeve Foundation Blood-Brain Barrier & The Spinal Cord - Blog - Reeve Foundation (christopherreeve.org), accesso effettuato il 14.09.2022.

Perché è necessaria la barriera emato-encefalica?

«Lo scopo della barriera emato-encefalica è proteggere dalle tossine o dagli agenti patogeni nel flusso sanguigno che potrebbero causare infezioni al cervello, consentendo al contempo ai nutrienti vitali di raggiungere quest’organo.

L’altra sua funzione è quella di contribuire a mantenere gli ormoni, le sostanze nutritive e l’acqua nel cervello a livelli relativamente costanti (fluttuazioni di questi valori potrebbero disturbare il delicato equilibrio dell’ambiente cerebrale).

Cosa succede se la barriera emato-encefalica viene danneggiata o in qualche modo compromessa?

Una delle situazioni più comuni è quella dell’infezione batterica, come nella malattia da meningococco. I batteri meningococcici possono legarsi alla parete endoteliale, causando una leggera apertura delle giunzioni strette. Di conseguenza, la barriera emato-encefalica diventa più porosa e permette il passaggio di batteri e altre tossine che vanno così a infettare il tessuto cerebrale, potenzialmente causando infiammazione e talvolta la morte.

Si pensa anche che la funzione della barriera emato-encefalica possa diminuire in altre condizioni. Nella sclerosi multipla, ad esempio, una barriera emato-encefalica difettosa consente ai globuli bianchi di infiltrarsi nel cervello e attaccare le funzioni che inviano messaggi da una cellula cerebrale (neurone) a un’altra. Questo compromette i meccanismi con i quali i neuroni trasmettono segnali tra di loro.»3  

In quali casi è necessario oltrepassare la barriera emato-encefalica – e come?

La barriera emato-encefalica è generalmente molto efficace nell’impedire il passaggio di sostanze indesiderate al cervello; tuttavia questa efficacia ha anche un lato negativo. La stragrande maggioranza dei potenziali trattamenti farmacologici non attraversa facilmente la barriera, e questo costituisce un ostacolo enorme al trattamento dei disturbi mentali e neurologici.

Una possibilità per aggirare il problema è «ingannare» la barriera emato-encefalica e indurla a far passare il farmaco. Si tratta del cosiddetto approccio del cavallo di Troia, in cui il farmaco viene fuso per creare una molecola che può passare la barriera emato-encefalica attraverso un trasporto mediato da proteine.

Un approccio diverso è quello di aprire temporaneamente la barriera emato-encefalica mediante gli ultrasuoni.4  

Fonti: Credit Suisse,Italian Journal of Pediatrics, basato su Possible strategies to cross the blood–brain barrier | Italian Journal of Pediatrics | Testo completo (biomedcentral.com), accesso  effettuato il 14.09.2022.

Per raggiungere una distribuzione più uniforme dei farmaci nel cervello, così come per motivi di sicurezza, la sperimentazione si sta concentrando principalmente sulle tecniche non invasive.

Denali Therapeutics – una piattaforma dedicata all’attraversamento della barriera emato-encefalica 

Denali è una società che sta lavorando allo sviluppo di un’ampia piattaforma per la somministrazione intracerebrale e ha avviato collaborazioni con Biogen, Takeda e Sanofi.5 Questo non dovrebbe sorprendere, in quanto un meccanismo di trasporto combinato con un percorso già stabilito di un farmaco può offrire vantaggi reciproci a entrambi i partner.

Fonti: Credit Suisse, Denali Therapeutics. Gentile concessione di Denali Therapeutics. Basato su Denali (2022). Denali. Corporate Overview. PDF Investor presentation dated as of September 13, 2022; slide8/9, 08.09.2022

Per riuscire ad attraversare la barriera emato-encefalica per i prodotti bioterapeutici, Denali Therapeutics sta sviluppando metodi di somministrazione intracerebrale per quattro diverse classi di farmaci. Ciascuna di queste modalità di trasporto è una piattaforma vera e propria, in quanto può essere potenzialmente applicata a diversi farmaci singoli. 

Fonti: Credit Suisse, Denali Therapeutics. Gentile concessione di Denali Therapeutics. Basato su Denali (2022). Denali. Corporate Overview. PDF Investor presentation dated as of September 13, 2022; slide8/9, 08.09.2022.

Conclusione

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1 Le persone sopra indicate svolgono esclusivamente attività regolamentate nella/e giurisdizione/i in cui sono titolari di adeguata licenza, ove applicabile. 
2 Know Your Brain: Blood-Brain Barrier (neuroscientificallychallenged.com), accesso effettuato il 13.09.2022 
3 What is the blood-brain barrier? - Queensland Brain Institute - University of Queensland (uq.edu.au), accesso effettuato il 13.09.2022 
4 What is the blood-brain barrier? - Queensland Brain Institute - University of Queensland (uq.edu.au), accesso effettuato il 13.09.2022 
5 Denali (2022). Denali. Corporate Overview. PDF Investor presentation dated as of September 13, 2022; slide8/9, accesso effettuato il 14.09.2022 
6 Frontiers | Blood-Brain Barrier and Delivery of Protein and Gene Therapeutics to Brain (frontiersin.org), accesso effettuato il 14.09.2022

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